食管癌丨FDA批准首个不限PD-L1表达水平免疫药物O药用于治疗食管鳞癌患者！
既往食管鳞癌的治疗以化疗为主，并且没有非常标准的治疗方案，患者的治疗选择十分有限。近几年来，免疫治疗的出现打破了现有的治疗瓶颈，使患者有了更多更好的选择，治疗有效率得以明显提高。
2020年6月10日，FDA批准了纳武利尤单抗（Nivolumab,O药,BMS）用于先前接受过氟尿嘧啶和铂类药物化疗后无法切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。1 同时，这也是FDA批准首个ESCC患者中不限PD-L1表达水平的免疫治疗药物，简单来说，就是无论PD-L1表达水平如何，都可以使用O药进行治疗。2
▲ FDA批准O药用于食管鳞癌
为什么是FDA批准的
首个不限PD-L1表达的ESCC免疫药物
2019年7月30日，FDA批准帕博利珠单抗（KEYTRUDA,K药,Merck）用于治疗复发性、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，这些患者的肿瘤PD-L1表达阳性（CPS≥10），且既往接受过至少一种系统治疗后，病情仍继续进展。3 这是FDA批准的首个ESCC免疫治疗药物，但是需要检测PD-L1的表达水平。
▲ FDA批K药单药用于食管鳞癌
FDA在批准K药上市的时候还批准了安捷伦旗下Dako子公司的 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒作为K药的伴随诊断，用于检测ESCC患者肿瘤PD-L1表达（CPS≥10）。也就是说，ESCC患者使用K药进行治疗，必须要检查PD-L1的表达，PD-L1表达阳性（CPS≥10）才可以使用。
2020年6月10日，FDA批准的O药则无需进行PD-L1表达水平的检测，无论其PD-L1表达如何，O药均可适用于先前接受过氟尿嘧啶和铂类药物化疗后无法切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。所以说O药是FDA批准的首个不限PD-L1表达的ESCC免疫药物。
关于ATTRACTION-3试验
此次O药的批准基于3期ATTRACTION-3（NCT02569242）研究数据，这是一项多中心、随机、主动控制、开放标签的临床试验，招募了419名先前接受过氟尿嘧啶和铂类药物化疗后难治或无法耐受的无法切除的晚期、复发或转移性ESCC患者。患者被随机（1:1）分配成两组，试验组患者（n=210）每两周一次接受纳武利尤单抗 240mg 静脉输注30分钟；对照组患者（n=209）由研究者选择接受紫杉烷类化疗药物多西他赛 75 mg/m2 静脉输注（每三周一次）或紫杉醇100 mg/m2（每周一次，连续6周，然后停药一周）治疗。（该试验包括不考虑肿瘤PD-L1状态的患者，但在中心实验室使用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx对肿瘤标本进行前瞻性评估）1,2,4,5
主要研究终点是总生存期（OS）。其它次要研究终点包括由研究者使用RECIST 1.1进行评估的总体反应率（ORR）、反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）。
研究结果表明，与对照组（由研究者选择接受紫杉烷类化疗药物治疗）患者相比，试验组（接受O药治疗）患者的总生存期（OS）在统计学上有显著改善。试验组的中位OS为 10.9 个月，而对照组的中位OS为 8.4 个月（HR=0.77），相当于死亡风险显着降低了23％。且无论PD-L1表达水平如何，O药对OS的获益都是显而易见的。
试验组的总体反应率（ORR）为 19.3％，对照组的总体反应率（ORR）为 21.5％；试验组的中位反应持续时间（DoR）为 6.9 个月，对照组的中位反应持续时间（DoR）为 3.9 个月。该试验未显示PFS有改善（HR=1.1）。
▲ ATTRACTION-3的疗效结果
CSCO食管癌诊疗指南2020版
由于不同国家间，食管癌的分型、遗传变异和诱发因素都有显著差异，而不同的免疫治疗药物也存在差异。因此，2020年5月10日正式发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》2020版对免疫治疗药物的推荐级别和证据级别进行了更新（国内临床研究数据）。
免疫治疗已成为食管鳞癌二线的标准治疗，新版指南针对近几年颇受关注的晚期食管癌二线治疗领域结果进行了更新，三大免疫治疗药物正式成为标准治疗。6
① 卡瑞利珠单抗 I级推荐（鳞癌，1A类证据）
② 帕博利珠单抗 I级推荐（鳞癌，PD-L1 CPS≥10，1A类证据）
③ 纳武利尤单抗 II级推荐（鳞癌，2A类证据）
▲ CSCO食管癌诊疗指南之免疫治疗
总的看来，免疫检查点抑制剂（卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗及纳武利尤单抗）已经成为晚期食管癌二线的标准治疗，同时也为未来食管癌领域的探索与发展带来光明与希望，以免疫治疗为代表药物的新的时代即将开启。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-esophageal-squamous-cell-carcinoma
2.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-trea
3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-advanced-esophageal-squamous-cell-cancer
4.Nivolumab drug lable
5.Cho BC, Kato K, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): the phase 3 ATTRACTION-3 study. Presented at ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA 11.
6.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2020.
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